A Comprehensive Study on Thiadiazole-Based Anticancer Agents Inducing Cell Cycle Arrest and Apoptosis/Necrosis through Suppression of Akt Activity in Lung Adenocarcinoma and Glioma Cells
Gülşen Akalın Çiftçi1, Belgin Sever2, Mehlika Dilek Altıntop21Department of Biochemistry, Faculty of Pharmacy, Anadolu University, 26470 Eskişehir, Turkey2Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Anadolu University, 26470 Eskişehir, Turkey
INTRODUCTION: Akt is considered as an attractive target for anticancer drug discovery and development and therefore extensive efforts have been devoted to the discovery of new potent anticancer agents targeting Akt.
METHODS: Due to the importance of thiadiazoles for anticancer drug discovery, herein eight 1,3,4-thiadiazole derivatives were investigated for their cytotoxic effects on C6 rat glioma and A549 human lung adenocarcinoma cell lines using MTT assay. The effects of the most promising anticancer agents on apoptosis, caspase-3 activation, mitochondrial membrane potential, cell cycle arrest were determined on a BD FACS Aria (I) flow cytometer. Akt activity was measured in C6 and A549 cell lines using an ELISA colorimetric method. Schrodinger’s Maestro molecular modeling package was used to explore the possible binding modes of compounds 3 and 8 in the active site of Akt enzyme (PDB code: 3OW4).
RESULTS: N-(4-Chlorophenyl)-2-[(5-((4-nitrophenyl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetamide (3) and N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-2-[(5-((4-nitrophenyl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]acetamide (8) induced apoptosis and cell cycle arrest in C6 cell line through the inhibition of Akt activity (92.36% and 86.52%, respectively). The docking results of compounds 3 and 8 indicated that π-π interactions, H bonds and salt bridge formations were responsible for the observed Akt inhibitory activity.
DISCUSSION AND CONCLUSION: According to in vitro and docking studies, compounds 3 and 8 stand out as promising antiglioma agents.
Akciğer Adenokarsinom ve Glioma Hücrelerinde Akt Aktivitesinin Bastırılması yoluyla Hücre Döngüsü Arrestini ve Apoptozu İndükleyen Tiyadiazol Türevi Antikanser Ajanlar üzerine Kapsamlı Bir Çalışma
Gülşen Akalın Çiftçi1, Belgin Sever2, Mehlika Dilek Altıntop21Biyokimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Anadolu Üniversitesi, 26470 Eskişehir, Türkiye2Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Anadolu Üniversitesi, 26470 Eskişehir, Türkiye
GİRİŞ ve AMAÇ: Akt, antikanser ilaç keşfinde ve gelişiminde önemli bir hedef olarak düşünülmektedir ve bu nedenle Akt’ı hedefleyen yeni potent antikanser ajanların keşfi için yoğun çaba harcanmıştır.
YÖNTEM ve GEREÇLER: Tiyadiazollerin antikanser ilaç keşfindeki önemine bağlı olarak, bu çalışmada sekiz adet 1,3,4-tiyadiazol türevinin C6 sıçan glioma ve A549 insan akciğer adenokarsinoma hücre dizileri üzerindeki sitotoksik etkileri MTT deneyi kullanılarak araştırılmıştır. En etkili antikanser ajanların apoptoz, kaspaz-3 aktivasyonu, mitokondriyal membran potansiyeli, hücre döngüsü arresti üzerindeki etkileri BD FACS Aria (I) akış sitometrisi ile belirlenmiştir. Akt aktivite, C6 ve A549 hücre dizilerinde ELISA kolorimetrik yöntem kullanılarak ölçülmüştür. 3 ve 8 no’lu bileşiklerin Akt enziminin (PDB kod: 3OW4) aktif bölgesindeki olası bağlanma biçimlerini araştırmak için Schrodinger’s Maestro moleküler modelleme programı kullanılmıştır.
BULGULAR: N-(4-Klorofenil)-2-[(5-((4-nitrofenil)amino)-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo]asetamit (3) ve N-(6-nitrobenzotiyazol-2-il)-2-[(5-((4-nitrofenil)amino)-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo]asetamit (8), C6 hücre dizisinde apoptozu ve hücre döngüsü tutuklanmasını Akt aktivitesi inhibisyonu aracılığıyla (sırasıyla %92.36 ve %86.52) indüklemişlerdir. Bu bileşiklerin docking sonuçları, gözlemlenen Akt inhibitor aktiviteden π-π etkileşimleri, hidrojen bağları ve tuz köprüsü oluşumunun sorumlu olduğunu belirtmektedir.
TARTIŞMA ve SONUÇ: In vitro ve docking çalışmalarına göre, 3 ve 8 no’lu bileşikler umut vaat eden antiglioma ajanlar olarak dikkat çekmektedirler.
Corresponding Author: Mehlika Dilek Altıntop, Türkiye
| TOOLS |
 Full Text PDF Print Download citation RIS EndNote BibTex Medlars Procite Reference Manager Share with email Share Send email to author
Similar articles Google Scholar |