Genetic Variants Associated with Severe Hypertriglyceridemia: LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, and APOE

¹Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Kayseri, Türkiye
²Ege University Faculty of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism Disorders, Izmir, Türkiye
³Erciyes University Faculty of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism Disorders, Kayseri, Türkiye
⁴Ege University Faculty of Medicine, Department of Medical Genetics, Izmir, Türkiye
⁵Ege University Faculty of Medicine, Department of Biostatistics and Medical Informatics, Izmir, Türkiye
⁶Robarts Research Institute, Schulich School of Medicine, Western University, London ON, Canada
⁷Cicarrone Center for the Prevention of Cardiovascular Disease, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Objective: High triglyceride (TG) levels are associated with an increased risk for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and pancreatitis. The objectives for this study were to evaluate for the coexistence of severe HTG and pancreatitis in two different geographic regions of Turkey and to identify rare variants that cause monogenic HTG in our country.

Methods: In our study from 2014 to 2019, patients with severe HTG who presented to the endocrinology outpatient clinics with TG levels >500 mg/dL (5.7 mmol/L) were evaluated. The LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, and APOE genes were sequenced using next generation sequencing to screen for potentially pathogenic variants.

Results: Potentially pathogenic variants were identified in 64 (47.1%) of 136 patients. Variants in LPL were seen in 42 (30.9%) cases, APOA5 variants in 10 (7.4%) cases, APOC2 variants in 5 (3.7%) cases, LMF1 variants in 5 (3.7%) cases, and APOE mutations in 2 (1.5%) cases. In the subgroup that experienced pancreatitis (n = 76, 56.3%), LPL variants were seen at higher frequency (P <0.001) than in the subgroup with no history of pancreatitis (n = 60, 43.7%). Patients who developed pancreatitis (56.3%) demonstrated a median TG of 2083 mg/dL (23.5 mmol/L), and patients without pancreatitis (43.7%) demonstrated a median TG of 1244.5 mg/dL (14.1 mmol/L) (P <0.001).

Conclusion: Accurate approach to HTG diagnosis is important for the prevention of pancreatitis and ASCVD. Evaluation of variants in primary HTG after excluding secondary causes may help provide a patient-centric precision treatment plan.

Keywords:

Ciddi Hipertrigliseridemi ile ilişkili Genetik Varyantlar: LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1 ve APOE

¹Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dahiliye Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye
²Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
³Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye
⁴Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
⁵Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye
⁶Robarts Araştırma Enstitüsü, Schulich Tıp Okulu, Western Üniversitesi, Londra ON, Kanada
⁷Cicarrone Kardiyovasküler Hastalıkları Önleme Merkezi, Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi, Baltimore, MD, ABD

Amaç: Yüksek trigliserid (TG) düzeyleri; aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKVH) ve pankreatit riskinde artma ile ilişkilidir. Amacımız, Türkiye'nin iki farklı coğrafi bölgesinde ciddi hipertrigliseridemi (HTG) ve pankreatit birlikteliğini değerlendirmek ve ülkemizdeki monogenik HTG’ye yol açan varyantları tanımlamaktır.

Yöntemler: Çalışmamızda 2014-2019 yıllarında endokrinoloji polikniklerine başvuran, TG düzeyi ≥500 mg/dL (5,7 mmol/L) olan HTG vakaları incelenmiştir. LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1 ve APOE genleri, potansiyel olarak patojenik varyantları taramak için yeni nesil dizileme kullanılarak sekanslanmıştır.

Bulgular: Yüz otuz altı hastanın 64'ünde (%47,1) potansiyel olarak patojenik varyantlar tespit edildi. 42 (%30,9) vakada LPL, 10 (%7,4) vakada APOA5, 5 (%3,7) vakada APOC2, 5 (%3,7) vakada LMF1 ve 2 (%1,5) vakada APOE varyantları saptandı. Pankreatit geçiren grupta (n = 76, %56,3) LPL varyantları, pankreatit öyküsü olmayan (n = 60, %43,7) gruba göre daha yüksek sıklıkta (P <0,001) görüldü. Pankreatit geçiren hastaların medyan TG'si 2083 mg/dL (23,5 mmol/L) ve pankreatit geçirmeyen hastaların medyan TG'si 1244,5 mg/dL (14,1 mmol/L) idi.

Sonuç: Pankreatit ve ASKVH’ın önlenmesi için HTG tanısına doğru bir yaklaşım önemlidir. Sekonder nedenleri dışladıktan sonra primer HTG için varyantların değerlendirilmesi, hasta merkezli hassas bir tedavi planının yapılmasına yardımcı olabilir.

Anahtar Kelimeler:

Amir Hossein Abedi, Ilgın Yıldırım Şimşir, Fahri Bayram, Huseyin Onay, Su Özgür, Adam Mcintyre, Peter Toth, Robert Hegele. Genetic Variants Associated with Severe Hypertriglyceridemia: LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1, and APOE. Turk Kardiyol Dern Ars. 2023; 51(1): 10-21

Corresponding Author: Ilgın Yıldırım Şimşir, Türkiye